Une publication dans Reaction Chemistry and Engineering

Le laboratoire CiTOS de l’ULiège et Mithra Pharmaceuticals intensifient leur collaboration pour la production d’estétrol biosourcé.



La chimie computationnelle comme accélérateur d’intensification de procédés continus (copyright : Michaël Schmitz, CiTOS)

Des chercheurs du CiTOS - Centre de Technologie Intégrée et de Synthèse Organique dirigé par Jean-Christophe Monbaliu et l’équipe R&D de Mithra Pharmaceuticals ont mis au point un procédé continu pour la préparation d’un intermédiaire clé de l’estétrol. Le procédé repose sur une réaction de thermolyse d’un dérivé sulfoxyde de l’estrone, un stéroïde biosourcé dérivé de l’industrie du soja. La collaboration fut construite à la fois sur le savoir-faire unique du CiTOS en micro/mésofluidique et sur une approche innovante qui s’alimente de la synergie entre chimie computationnelle et procédés continus intensifiés. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Reaction Chemistry and Engineering.

L'

estétrol est un œstrogène biogénique naturel avec un potentiel révolutionnaire dans les traitements hormono-dépendants et en particulier pour le marché de la contraception féminine orale. En combinaison avec la drospirénone, l’estérol a été approuvé en 2021 par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la US Food and Drug Administration (FDA) en tant que principe actif pharmaceutique des pilules contraceptives orales de cinquième génération. L’estétrol est l’un des produits phares de Mithra Pharmaceuticals, une entreprise pharmaceutique et biotechnologique liégeoise axée sur la santé féminine. Au vu des perspectives de l’estétrol sur le marché, des efforts pour une synthèse à grande échelle rentable et intensifiée étaient nécessaires.

L’équipe R&D de Mithra Pharmaceuticals s’est associée aux chercheurs du CiTOS (Unité de Recherche MolSys, Faculté des Sciences) pour le développement d’un procédé novateur de préparation d’un intermédiaire énone (composé organique) clé vers l’estétrol. «Notre équipe  R&D  collabore depuis près de trois ans avec le Prof. Jean-Christophe Monbaliu dans le cadre de sa plateforme technologique et ses compétences uniques en nouvelles technologies fluidiques » indique Amaury Dubart, Industrial Synthesis Associate chez Mithra. « Nous présentons ici une étude reposant sur une méthodologie unique, où les données de calculs de chimie quantique balisent le cadre de la conception expérimentale et permettent une évaluation a priori de la faisabilité d’une réaction en condition micro et mésofluidique », commente Pauline Bianchi, doctorante aspirante au FNRS à l’ULiège et première auteure de l’étude. Cette évaluation a priori permet de présélectionner les conditions de réactions et les réactifs, avec un impact positif sur la réduction des déchets générés lors des phases d’optimisation. « Ce dernier point est une amélioration significative pour accélérer le développement de conditions innovantes tout en limitant au maximum l’empreinte environnementale globale, en particulier avec des composés à haute activité hormonale », indique Jean-Christophe Monbaliu.  

Les équipes du CiTOS et de Mithra ont ainsi développé une méthode reposant sur la thermolyse d'un dérivé sulfoxyde clé de l'estrone, dont l'élimination a été soigneusement adaptée pour minimiser la formation de sous-produits et pour en améliorer la robustesse et la productivité. « Après optimisation, le processus de thermolyse fut transposé au pilote de production, conduisant à une productivité sans précédent de ~1 kg toutes les trois heures. Avec ces métriques extrapolées à l'ensemble du schéma de production vers l'estétrol, une prévision de plusieurs millions de doses (formulation 15 mg) est donc réalisable avec une empreinte globale minimale » reprend Jean-Christophe Monbaliu.

JC Monbaliu Estetrol biosource 2

Fiigure. Préparation intensifiée d’un intermédiaire énone clé pour la production de l’estétrol.

L'aboutissement de ce projet, financé par le FRS-F.N.R.S. dans le cadre du mandat de recherche  de Pauline Bianchi, repose sur une approche multidisciplinaire à l’interface entre la chimie organique, des nouvelles technologies de procédé et de la chimie computationnelle. Cette recherche s’inscrit dans un des axes prioritaires de recherche au laboratoire CiTOS, avec comme ambition l'innovation chimique et technologique pour accélérer le développement de procédés de synthèse tout en réduisant l’empreinte environnementale.

Référence Scientifique

Bianchi, A. Dubart, M. Moors, D. Cornut, G. Duhirwe, J. Ampurdanés Vilanova, J.-C. M. Monbaliu, Metal-free synthesis of an estetrol key intermediate under intensified continuous flow conditions, React. Chem. Eng. 2023, Advance Article (https://doi.org/10.1039/D3RE00051F)

Financement

F.R.S.-FNRS (Mandat d’aspirant, 1.A.054.21F, PB).

Contacts ULiège  

Pauline Bianchi

Jean-Christophe Monbaliu 

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