Le mercredi 27 mai, Loïc ONGENA présentera l'examen en vue de l’obtention du grade académique de Docteur en Sciences (Collège de doctorat en Biochimie, biologie moléculaire et cellulaire, bioinformatique et modélisation) sous la direction de Franck DEQUIEDT.
Cette épreuve consistera en la défense publique d’une dissertation intitulée :
« Hijacking of alternative splicing regulatory networks by FET fusion oncoproteins ».
Le Jury sera composé de :
Mme C. SADZOT (Présidente), Mmes et MM. J. CARNESECCHI (Université de Montpellier), F. CIDRE-ARANAZ (Hopp Children’s cancer center Heidelberg), F. DEQUIEDT (Promoteur), X. RAMBOUT (University of Rochester), O. SAULNIER (Université Paris Sciences et Lettres), I. STRUMAN (Secrétaire).
L’oncogenèse résulte d’une perturbation des programmes d’expression génique due à des mutations somatiques. Parmi ces mutations, les fusions géniques, issues de réarrangements chromosomiques menant à la juxtaposition de deux gènes indépendants, agissent fréquemment comme évènements conducteurs (driver events) du cancer. Nombre de ces fusions impliquent des facteurs de transcription, protéines jouant des rôles centraux dans la coordination de l’expression des gènes. Celles-ci constituent donc des modèles puissants pour étudier la transformation oncogénique dans des contextes génétiques simplifiés.
Les fusions impliquant des membres de la famille FET, qui comprend les gènes FUS, EWSR1 et TAF15, sont récurrentes dans plusieurs sous-types de sarcomes et de leucémies. Ces réarrangements codent systématiquement pour des protéines chimériques qui juxtaposent le domaine N-terminal de faible complexité des protéines FET au domaine de liaison à l’ADN de divers facteurs de transcription. En raison de l’organisation de ces domaines, les fusions FET ont été principalement étudiées en tant que régulateurs transcriptionnels anormaux. Cependant, des études de plus en plus nombreuses suggèrent que leurs fonctions pourraient s’étendre au-delà d’un strict rôle transcriptionnel.
Dans ce projet, nous avons étudié le rôle des oncoprotéines de fusion FET dans la régulation de l’épissage alternatif. Des analyses transcriptomiques de cellules de sarcome en présence et en l’absence de leurs fusions oncogéniques respectives ont révélé des altérations globales des programmes d’épissage, affectant des milliers d’évènements enrichis dans des processus biologiques associés au cancer. Nous avons notamment montré que cette fonction est majoritairement indépendante de la régulation transcriptionnelle, et pourrait ainsi représenter une nouvelle fonction commune aux fusions FET.
Mécanistiquement, nous avons démontré que les fusions FET peuvent directement moduler les niveaux d’inclusion des exons lorsque celles-ci sont recrutées sur les pré-ARNm. Bien qu’elles ne contiennent pas de domaine de liaison à l’ARN conventionnel, les fusions FET s’associent avec leurs transcrits cibles via des interactions multivalentes avec des protéines de liaison à l’ARN. Ces dernières forment des réseaux complexes sur les pré-ARNm, à travers lesquels les fusions réorganisent la composition ribonucléoprotéique et redistribuent les facteurs d’épissage le long des transcrits pour moduler l’épissage d’exons cibles. De plus, nous suggérons que cette activité est dépendante de la capacité des fusions FET à promouvoir la formation de condensats biomoléculaires. Enfin, nous avons établi la pertinence clinique de ce mécanisme dans le sarcome d’Ewing, où de nombreux évènements régulés par la fusion sont directement associés à la survie des patients.
Dans l’ensemble, cette étude a permis l’identification d’un mécanisme moléculaire jusqu’ici peu caractérisé à travers lequel les oncoprotéines de fusion FET régulent l’expression génique au niveau post-transcriptionnel. Ces résultats mettent en avant le contrôle de l’épissage alternatif comme un aspect sous-estimé de la régulation oncogénique et établissent un lien fonctionnel entre les facteurs de transcription oncogéniques, les réseaux de protéines de liaison à l’ARN et la biologie du cancer.
La thèse est intitulée : « Linear numeration systems without a dominant root, alternate base numeration systems, and their links ».
La thèse est intitulée : « Towards the discovery and evolutionary analysis of Nonribosomal Peptide Synthetases (NRPS) within protist lineages ».
La thèse est intitulée : « Variability of Jupiter's aurora, moons, and magnetosphere investigated using advanced data analysis ».
La thèse est intitulée : « Milankovitch Forcing and the Timing and Pacing of Devonian Anoxic Events ».
La thèse est intitulée : « Structural Phase Transitions and Complex Polar Orderings in Oxide Perovskites: Insights and Control from First- and Second-Principles ».
La thèse est intitulée : « Analyse didactique du développement de compétences de modélisation en chimie dans l'enseignement secondaire supérieur ».
